18岁那年，他在报纸夹缝里看到TVB艺员训练班的招生广告，抱着“试试看”的心态拉上朋友一起去应征，结果面试时紧张得话都说不利索，双手攥着衣角直冒汗，幸好考官钟景辉看出了他身上藏不住的灵气，破格把他录了进去。刚从训练班毕业的那两年，他基本都是演些没台词的尸体、路人甲，有时候一天跑三个片场，连个正面镜头都捞不着，直到1980年接拍《上海滩》，饰演许文强——黑风衣、白围巾的造型一出来，直接火遍整个华人世界，据说当时上海播这部剧的时候，街上的商铺都没什么人，大家全回家守着电视看；后来跟吴宇森合作《英雄本色》，本来小马哥只是个戏份不多的配角，可他凭着对角色的理解，把那种落魄又倔强的劲儿演活了，电影上映后不仅打破香港票房纪录，他还靠这个角色拿下金像奖最佳男主角，再后来《喋血双雄》《赌神》一部接一部爆火，到了90年代，他跟成龙、周星驰并称为“双周一成”，那时候的周润发，说是华语影坛的“传奇符号”一点都不夸张。

他的感情路比演艺路还曲折，70年代末跟女演员缪骞人因《狂潮》结缘，可俩人性格合不来，没谈多久就分了；后来跟陈玉莲谈恋爱，俩人外形登对、性格互补，被大家称为“金童玉女”，足足在一起五年，可偏偏周润发的母亲不喜欢陈玉莲，加上俩人都是倔脾气，吵架时谁也不肯低头，最后还是分了手。那段时间周润发情绪低落到了极点，甚至喝了清洁剂想结束自己，幸好被家人及时发现送医才救回来；1983年，他正处于事业低谷，又跟余安安闪电结婚，当时媒体都说是“报复性婚姻”，结果这段婚姻只维持了九个月，余安安后来在采访里说，那段日子周润发两次把她赶出家门，她天天失眠、吃不下饭，最后还得靠看心理医生治抑郁症。直到1984年，他在新加坡认识了富商女儿陈荟莲，一见钟情后就展开热烈追求，每天给她寄明信片，写些琐碎的日常，追了三年才终于结婚，婚礼简单到只花了15美元，他后来跟记者说“我不在乎婚礼多盛大，只要身边有个懂我的人就够了”。1991年，陈荟莲怀了七个多月的孩子，却因为脐带绕颈不幸夭折，这个打击让夫妻俩差点垮掉，陈荟莲每天以泪洗面，周润发直接推掉所有工作在家陪着她，为了不让妻子再受生育的苦，他还主动说“以后不生孩子了”，这么多年过去，俩人虽然没有孩子，却把彼此宠成了依靠，每次出现在公众面前，都能看到他牵着陈荟莲的手，眼神里满是温柔。